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3；抗凝药的应用
3。1 肝素
FDA划分为C类。肝素是一种硫酸黏多糖；分子量约20000左右。肝素在肥大细胞内合成；肺内尤为丰富。肝素药量多用单位U表示。美国药典规定肺组织提取的干燥肝素最小有效量为120umg。我国生产的干燥肝素1mg相当于125u的效价。肝素静脉注射后数分钟即产生抗凝作用；其半衰期为1小时2小时。
肝素的抗凝作用主要是强化和激活血浆中的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）；ATⅢ是机体血浆中的正常成分；它能与凝血因子Ⅱ；Ⅸ；Ⅺ；Ⅻ等的活化中心结合；使这些凝血因子失活。
肝素的分子量较大；一般不能通过胎盘；故对胎儿无不良影响。目前尚无因应用肝素而致胎儿畸形的报道。但有资料显示；肝素可能由于螯合钙的作用；可间接地引起胚胎及胎儿钙离子缺乏。也有文献报道孕妇长期应用肝素可发生骨质疏松；但是这种情况通常发生于肝素药量超过20000ud；疗程超过4个月的病人；故长期应用肝素的孕妇要注意补充钙剂和维生素D。
肝素的毒性虽低；但用量较难掌握；过量可引起自发性出血；包括黏膜；伤口；关节和脑出血；因此应定期进行监测调控。与长期应用肝素相关的并发症有⑴无菌性脓肿；⑵关节；脏器出血；⑶血小板减少；⑷骨质疏松和脱发。当有下列情况者；使用肝素要特别谨慎⑴胎盘早剥导致的DIC；⑵重度妊高征；平均动脉压超过18。7kpa（）140mmHg；⑶DIC后期；⑷即将分娩的孕妇；⑸手术切口或创面尚未愈合；⑹原有严重出血者（包括肺咯血；溃疡病出血；脑出血等）；⑺原有骨髓造血功能障碍；⑻血小板生成不良者。
肝素过量可用鱼精蛋白对抗。鱼精蛋白含有大量精氨酸的残基；与肝素通过离子键结合；使肝素失去活性。每1mg鱼精蛋白可中和1mg的肝素。由于肝素代谢很快；用药半小时后；如需用鱼精蛋白；用量应减半。肝素不能由乳汁排出；对乳儿无影响。
3。2 低分子肝素
低分子肝素是以非极分化肝素为原料通过分析；化学修饰或酶降解的方法制得；平均分子量为4000…5000。包括依诺肝素钠FDA划分为B类 ；达肝素钠（双肽肝素钠；法安明；FDA划分为B类） ；噻氯匹定（速避凝；FDA划分为B类）。高分子肝素抗凝血酶活力强；与血小板结合力大；故抗凝作用显著；低分子肝素抗因子Ⅹa活性强；与内皮细胞结合力大；故抗血栓形成的作用明显。
依诺肝素钠虽属低分子肝素；但其实际分子量仍较大；平均为4500；故难以通过胎盘；多数文献报道本品对胎儿无致畸作用。有61例妇女因患各种血栓栓塞性疾病；在她们69次的妊娠中；均于妊娠前3个月应用了依诺肝素钠；其胎儿无发生畸形。长期应用低分子肝素是否导致骨质疏松尚不清楚；有文献报道；应用低分子肝素与应用未分离的肝素比较；前者较少引起骨质疏松。低分子肝素是否入乳不详；但由于本品分子量较大；一般很少入乳；且本品在胃肠道内无活性作用；故对乳儿不会造成不良影响。
3。3 香豆素类
本类药物以双香豆素为代表；口服后产生慢而持久的体内抗凝血作用；体外无效；同类药物还有双香豆乙酯（新双香豆素）；华法林；醋硝香豆素（新抗凝）等。它们的基本结构相似；抗凝血原理相同；FDA均划分为X类。由于其化学结构与维生素K很相似；可能是通过和维生素K发生竞争性拮抗作用；妨碍了维生素K的利用；从而使肝中凝血酶原和凝血因子Ⅲ；Ⅸ；的合成受阻。
香豆素类药物能通过胎盘；在妊娠期间应用此类药物可引起胎儿畸形和出血。妊娠早期；尤其是在孕6周12周应用香豆素类药物可导致胎儿华法林综合征（FWS）的发生；其主要特征是鼻发育不良和点刻状骨骺；此外；还可出现中枢神经系统和眼球的缺陷。有学者收集文献资料总结了孕早期使用香豆素类药物的孕妇263例；分娩正常婴儿167名；自然流产41例； 死胎或新生儿死亡17例；FES27 例；中枢神经系统或其它畸形11例。胎儿流产和异常发生率高达37％。而在中期妊娠接触过该药的208例孕妇中；分娩正常婴儿175名占87％。香豆素类药物极少入乳；对乳儿无影响；美国儿科学会认为哺乳期妇女服用香豆素类药物可继续授乳。
3。4 茚满二酮类衍生物
茚满二酮类药物为口服长效抗凝药；其作用与香豆素类相似；此类药物有茴茚二酮和苯茚二酮等；FDA均划分为X类。苯茚二酮可产生严重的毒副作用（如粒细胞缺乏症；黄疸；肾病）；有的甚至引起死亡；故现甚少使用；茴茚二酮亦具潜在危险。所以；仅适用于对香豆素类药物不能耐受者。
此类药物能通过胎盘；很可能对胎儿产生不良影响；有关胎儿安全性的资料十分缺乏；故孕期禁用。由于此类药物可以入乳；并使男婴发生广泛性阴囊血肿；美国儿科学会认为乳母使用本品应禁止哺乳。
总之；妊娠期应用抗凝治疗要掌握好指征；肝素对母婴均较安全；应列为首选；但肝素口服无效；故在妊娠期需长期预防性使用抗凝药的情况下；可于孕早期和临近孕足月时使用肝素；在孕14周…36周间服用香豆素类抗凝药；并与家属交待清楚可能出现的不良反应及对胎儿的致畸影响。
3。5 阿司匹林
又名乙酰水杨酸；FDA划分为C类。阿司匹林在产科应用不但可预防血栓栓塞性疾病；而且可用于预防妊高征；用于治疗抗磷脂综合征。本品为非甾体类抗炎药；对血小板中的前列腺素合成酶具有抑制作用。口服吸收完全；迅速。给药后起效快；2小时可达血浆浓度高峰。
阿司匹林抑制血小板聚集；主要通过二个环节；其一；使血小板合成和释放血栓素A2减少；而血栓素A2是诱导血小板聚集的主要物质；其二；使血小板膜糖蛋白乙酰化；抑制血小板功能。
妊娠期间预防血栓形成；每日只需口服25…100mg的阿司匹林。最近一些研究报道认为小剂量的阿司匹林（50…80mgd）对预防妊高征的发生和预防胎儿宫内生长发育迟缓有明显效果。有文献报道小剂量阿司匹林对抗磷脂综合征所导致的流产；宫内死胎有一定的治疗作用。
阿司匹林能通过胎盘；孕妇使用阿司匹林；胎血中的药物浓度可超过母血的药物浓度。阿司匹林对胎儿是否致畸；曾有争议。目前认为；如小剂量应用；对胎儿无致畸作用。根据美国国家围生期协作计划的资料显示；通过对14864例在孕早期应用了阿司匹林和32164例在妊娠各期应用阿司匹林的孕妇进行调查；未发现对胎儿有致畸影响。但长期；大剂量使用本品；可引起母婴凝血功能障碍；增加围生儿的病死率；甚至导致胎儿畸形。尤其在临产前后使用阿司匹林；易导致新生儿颅内出血；临床一定要慎用。
阿司匹林能少量入乳；美国儿科学会认为哺乳期妇女应用本品可继续哺乳；但须警惕对婴儿可能产生的不良影响。
3。6 双嘧达莫
又名潘生丁；双嘧哌胺醇；FDA划分为B类。双嘧达莫除抑制血小板聚集功能外；还有扩张血管的作用；临床多用于心绞痛的病人。孕妇接受心瓣膜成形术或人工瓣膜者；可应用本品预防血栓形成。也有报道应用双嘧达莫和阿司匹林预防妊高征取得良好效果；其妊高征的发生率；胎儿和新生儿的病死率均比阿司匹林低。迄今为止；尚无应用本品导致胎儿畸形的报道。双嘧达莫入乳很少；乳母应用本品可继续哺乳。
3。7 吲哚美辛
又称消炎痛；FDA划分为B类。尽管吲哚美辛有抑制血小板聚集的作用；但临床较少使用本品来预防血栓栓塞性疾病；在产科临床主要用于治疗早产和羊水过多。
有文献报道；长时间；大剂量应用本品；或者在孕34周后；胎儿超过2000g后使用本品；可以导致胎儿动脉导管早闭；新生儿原发性肺动脉高压；胎儿肾功能受损等。
因此；为安全起见；目前仅在孕32周以前；又不宜使用其他药物时；才考虑短期使用本品。另外动物实验发现；在孕鼠应用本品可导致胎鼠肋骨融合；脊椎异常和其他骨畸形；在人类未见类似报道。吲哚美辛能入乳；曾有报道；乳母服用大量（200mgd）本品后继续哺乳；其乳儿发生惊厥。美国儿科学会认为哺乳期妇女应用常规剂量本品时可继续哺乳；但应注意对婴儿可能产生的不良影响。
3。8 链激酶
FDA划分为C类。本品的分子量为47000；所以通过胎盘的可能性极小；不会对胎儿产生纤维蛋白溶解作用。
从理论上讲；妊娠12周前应用溶栓治疗可干扰胎盘种植；但在临床实践中未能证实这种情况。曾有学者从文献中收集到166例患有各种血栓栓塞性疾病的孕妇在妊娠9周…38周期间应用了链激酶；未发现对胎儿有致畸影响；亦未引起胎盘早剥；产前出血等。故孕妇若存在溶栓治疗的指征；应用本品尚属安全。
由于链激酶分子量很大；故入乳的可能性很微；乳母应用本品可继续哺乳。
3。9 尿激酶
FDA划分为B类。本品分子量超过30000；故极少能通过胎盘；在对大鼠和小鼠的实验中未发现本品有致畸作用。曾有多例个案报道肺栓塞的孕妇应用尿激酶治疗；分娩足月健康婴儿。关于妊娠期进行溶栓治疗的病例报道迄今尚不足200例；其中应用链激酶的居多；就目前的资料而言；妊娠期应用本品对胎儿的风险不大。尿激酶是否入乳不详；但本品分子量较大；入乳的可能性极少；估计乳母应用本品对乳儿的影响不大。尽管溶栓药对胎儿的影响不大；但在临产前或产后1周内应用本品可能会引起严重的子宫出血；且妊娠18周前应用本品有引起胎盘早剥之虞。
第六讲妊娠期抗病毒药物的应用
1；引言
妊娠期常见病毒感染的致病原有 单纯疱疹病毒（HSV） ；巨细胞病毒（CMV）；风疹病毒；流行性感冒病毒；乙型肝炎病毒；人乳头状瘤病毒（HPV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）等。其中有不少病毒对胚胎和胎儿的生长发育有影响；可导致流产；胎儿畸形；胎儿宫内生长迟缓和死胎等；有些则可以通过胎盘造成母婴之间的垂直传播。妊娠期应用抗病毒药物能减轻病人的临床症状；加速康复；同时也可阻断母婴之间的垂直传播；保护胎儿。但很多抗病毒药物都是通过抑制宿主细胞的DNA或核糖核酸（RNA）复制和蛋白质合成而发挥其作用的；对胚胎有毒性作用和致畸作用；妊娠期使用时要注意。本文根据美国食品及药品管理局颁布的药物对妊娠的危险5个等级标准介绍妊娠期常用的抗病毒药物；供临床选用时参考。
2；妊娠期常用的抗病毒药物
目前；临床上常用的抗病毒药根据其作用机制可分为六类①抑制DNA型病毒如阿昔洛韦；伐昔洛韦；更昔洛韦；阿糖腺苷等；②抑制RNA型病毒 如利巴韦林；齐多夫定等；③阻止病毒穿入宿主细胞和脱壳； 防止宿主细胞感染 如金刚烷胺等；④激发宿主细胞合成抗病毒蛋白；调节宿主机体免疫功能； 抑制病毒繁殖如干扰素等；⑤抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性；阻止病毒释放如异喹啉类等；⑥逆转录酶抑制药；能抑制逆转录酶活性；对人免疫缺陷病毒及乙型病毒性肝炎的复制有抑制作用；如拉米夫定。以下对一些临床常用的抗病毒药物进行简单的介绍。
2。1 利巴韦林
利巴韦林的FDA分类为X级；是一种广谱抗病毒药；能抑制病毒RNA的合成； 常用于治疗流行性感冒（流感）；流行性乙型脑炎（乙脑）等。动物实验发现此药有明显的致畸和胚胎毒作用；且其在人体中的半衰期长；用药4周后仍能在血液中检测到该药。妊娠期及哺乳期妇女严禁使用。
2。2 阿昔洛韦
阿昔洛韦的FDA分类为C类；是一种合成广谱抗病毒药；能抑制病毒DNA的复制；常用于治疗疱疹病毒和巨细胞病毒感染疾病；如单纯疱疹；生殖器疱�